人類(lèi)健康和疾病的新興參與者——RXFP1
發(fā)布時(shí)間:2025/12/04分類(lèi):技術(shù)文章來(lái)源:科佰生物
背景
松弛素家族肽受體 1 （RXFP1） 是松弛素2（ RLN2 ）的受體，松弛素2是生殖和心血管生理學(xué)的重要調節因子。RXFP1 是一種多結構域 G 蛋白偶聯(lián)受體 （GPCR），其胞外結構域由 LDLa 模塊和富含亮氨酸的重復序列組成。RXFP1 是人類(lèi)松弛素 2 激素的受體，在懷孕期間起著(zhù)重要作用。在這種情況下，它負責生理變化，包括增加心輸出量和重塑生殖組織以促進(jìn)分娩。RXFP1 信號傳導還調節男性和女性眾多器官的生理機能，特別是心臟、肺、肝臟和腎臟。松弛素-2在這些器官中激活RXFP1會(huì )導致多效性細胞效應，包括血管舒張、血管生成、抗炎反應和通過(guò)膠原蛋白降解進(jìn)行細胞外基質(zhì)重塑。因此，RXFP1已成為治療心血管和纖維化疾病的有前途的治療靶點(diǎn)。
RXFP1的結構與功能
RXFP1 是一種 C 型 LGR 相關(guān) GPCR，含有由多個(gè)細胞外基序組成的約 400 個(gè)氨基酸的大細胞外區域，包括富含亮氨酸的重復結構域（LRR）和低密度脂蛋白 A 類(lèi) （LDLa） 模塊，它們通過(guò)連接子區域連接。RXFP1在其 LRR 相關(guān)胞外結構域內激活，引發(fā)受體的構象變化，然后允許其 7TM 結構域的細胞外環(huán)內低親和力結合位點(diǎn)的相互作用和激活，這由其連接子區域促進(jìn)。受體的連接子區域在配體結合時(shí)穩定受體構象方面起著(zhù)關(guān)鍵作用，并將殘基定位在連接子區域和 LDLa 模塊內以與 7TM 結構域結合并激活受體。然后，該作用使 LDLa 模塊能夠充當系留激動(dòng)劑，并在配體結合時(shí)引導受體信號傳導。位于 RXFP1 C 末端的鉸鏈區域在受體激活時(shí)也會(huì )發(fā)生構象和增加暴露，以誘導 G 蛋白 （Gαs， GαOB， Gαi3和 Gβγ） 活動(dòng)。在肌成纖維細胞中，這導致 cAMP 短暫升高，但 pERK1/2 增加更持久，nNOS-NO-sGC-cGMP 活性因 RXFP1-ERK1/2 依賴(lài)性增加。RXFP1-pERK1/2-nNOS-NO-sGC-cGMP 依賴(lài)性途徑的激活或肌成纖維細胞直接激活 cGMP 然后抑制 SMAD2 和 SMAD3 水平的 TGF-β1 信號轉導，從而抑制 TGF-β1 促進(jìn)肌成纖維細胞分化和肌成纖維細胞誘導的 ECM/膠原蛋白合成和沉積的能力。RXFP1 激活還可以調節 Notch-1 依賴(lài)性信號傳導，以抑制肌成纖維細胞中的 TGF-β1/SMAD3 軸。此外，RXFP1-pERK1/2-nNOS-NO-sGC-cGMP依賴(lài)性途徑的激活導致ECM降解MMP的表達和活性增加（當TGF-β1活性上調時(shí)通常受到抑制），以及TIMP的活性降低，這將促進(jìn)MMP誘導的已建立ECM/膠原沉積的分解，并有助于減少纖維化進(jìn)展。
靶向RXFP1的藥物研發(fā)進(jìn)展
關(guān)于RXFP1靶點(diǎn)，目前的藥物研發(fā)多聚焦于RXFP1的激動(dòng)劑，藥物類(lèi)型豐富包含小分子化藥、合成多肽、融合蛋白等多種類(lèi)型。靶向RXFP1的激動(dòng)劑目前只有一款藥物上市，是諾華開(kāi)發(fā)的重組天然激素類(lèi)似物serelaxin。
關(guān)于RXFP1在研的部分藥物進(jìn)展如下表所示：
RXFP1的細胞模型
為助力RXFP1靶點(diǎn)藥物研發(fā)，南京科佰開(kāi)發(fā)了RXFP1 CHO、RXFP1 HEK293細胞篩選模型，產(chǎn)品驗證結果如下：
Figure 3. Recombinant RXFP1 CHO stably expressing RXFP1.
Figure 4. HTRF CAMP Assay with RXFP1 CHO( C16).
Figure 5. Recombinant RXFP1 HEK293 stably expressing RXFP1.
Figure 6. HTRF cAMP Assay with RXFP1 HEK293( C20).
